• A epigenética é um campo da biologia que estuda as mudanças na expressão gênica que ocorrem sem alterações na sequência do DNA. Essas alterações epigenéticas desempenham um papel fundamental na regulação dos processos biológicos, incluindo o desenvolvimento, diferenciação celular e resposta a estímulos ambientais. A importância da epigenética na regulação da expressão gênica reside no fato de que ela pode influenciar quais genes são ativados ou silenciados em diferentes tipos celulares e condições fisiológicas.
• Estudos têm demonstrado que padrões epigenéticos alterados podem estar envolvidos no desenvolvimento da obesidade, influenciando a expressão de genes relacionados ao metabolismo, armazenamento de gordura e regulação do apetite. Compreender essas interações entre epigenética e obesidade é essencial para desenvolver estratégias eficazes de prevenção e tratamento dessa condição e suas complicações associadas.
• Em 1907, Van Noorden propôs pela primeira vez a ideia da obesidade. 540 gêmeos dinamarqueses participaram de um estudo onde mediram o índice de massa corporal (IMC) e concluiu-se o peso dos adultos se assemelhava ao dos pais biológicos mesmo sendo adotados, 70% na infância e entre 45 a 90% ao longo da vida.
• As causas genéticas da obesidade podem ser amplamente classificadas em:

1. Causas monogênicas: aquelas causadas por uma mutação em um único gene, principalmente localizado na via leptina-melanocortina.
2. Obesidade sindrômica: obesidade severa associada a outros fenótipos, como anomalias neurodesenvolvimentais e outras malformações de órgãos/sistemas.
3. Obesidade poligênica: causada pela contribuição cumulativa de um grande número de genes cujo efeito é amplificado em um ambiente "promotor de ganho de peso".

CENTRAL REGULATORY PATHWAY

• Entendendo a via regulatória central da regulação do apetite facilitará a compreensão das mutações genéticas. O sistema nervoso central desempenha um papel vital na regulação da ingestão de alimentos através do eixo cérebro-intestino, com a via hipotalâmica leptina-melanocortina 4(MC4R) sendo o principal regulador do balanço energético, ele codifica um receptor que faz parte do sistema da inibição do apetite, o MC4R é ativado pelo hormônio melanocortina. Dessa forma, diversos genes foram identificados como influenciadores da obesidade, incluindo aqueles que afetam de forma fisiológica o metabolismo, o apetite e a deposição de gordura.

Leptin melanocortin pathway

• A integração dos sinais periféricos e centrais no hipotálamo é crucial para a regulação do peso. Os sinais hormonais e os mecanorreceptores são detectados no núcleo arqueado do hipotálamo, resultando na produção de POMC (anorexigênica) ou AgRP e PYY (orexigênicos), que são reconhecidos pelo receptor MC4R no núcleo paraventricular. As proconvertases PC1 e PC2 processam as pro-hormonas em α-MSH e β-MSH, ligandos do MC4R. A expressão downstream do MC4R é modulada por SIM1, BDNF e mediada pelo receptor TrkB. Distúrbios nos genes dessa via foram associados à obesidade monogênica em humanos.

MONOGENIC OBESITY

• Muitos dos genes identificados para obesidade monogênica perturbam o sistema regulatório do apetite e peso. A maioria das mutações requer duas cópias disfuncionais do gene, em forma homozigótica ou heterozigótica composta, para manifestar o fenótipo.
• Entre as causas individuais de obesidade monogênica, estão:
  • Mutações da leptina
  • Mutações na POMC
  • Deficiência no MC4R
  • Deficiência no PC1/2
  • Deficiência no SIM1
  • Mutação no NTRK2/BDNF
  • Mutação no SH2B1

MECANISMOS EPIGENÉTICOS

• Metilação do DNA
• Modificações de histonas
• Regulação mediada por micro-RNA