• o que é:

  • A diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é caracterizado pela hiperglicemia e resulta da síndrome metabólica e da disponibilidade inadequada de insulina em resposta à resistência insulínica relativa.

• é hereditário

  • A patogênese da diabetes mellitus tipo 2 possui um forte componente hereditário, de modo que o histórico familiar da doença confere um risco muito maior de desenvolvê-la.
  • Os fatores genéticos representam apenas uma pequena fração da diabetes associado ao histórico familiar.

• O ambiente estilo de vida influencia muito

  • A incidência de DM2 aumentou drasticamente nas últimas décadas, coincidindo com o aumento da disponibilidade de alimentos, estilo de vida sedentário e obesidade. Forte influência de fatores ambientais e interações gene-ambiente no risco de obesidade e DM2

• o que são alterações epigenéticas?

  • Alterações epigenéticas referem-se a alterações hereditárias mitóticas ou meióticas na função gênica, sem alterações na sequência subjacente do DNA. A regulação epigenética da expressão gênica ocorre por meio de alterações na acessibilidade da cromatina, mediada pelo envolvimento individual ou combinado de múltiplos mecanismos, como metilação da citosina do DNA, modificações pós-tradução de histonas e RNAs não codificantes.

• O que a epigenética e ,consequentemente, o estilo de vida tem haver com a diabetes tipo 2?

  • Os mecanismos epigenéticos desempenham um papel crítico no controle da expressão de genes-chave envolvidos no desenvolvimento e homeostase de órgãos metabólicos – como as células beta pancreáticas produtoras de insulina. Um estado metabólico alterado pode, portanto, afetar o epigenoma e o fenótipo de diferentes órgãos e contribuir para o desenvolvimento da DM2 e suas múltiplas complicações periféricas

• Nutrição materna e intrauterina pode ocasionar a doença → desnutrição, dieta rica em gordura e diabetes gestacional

  • Evidências fortes para o envolvimento de fatores epigenéticos na DM2 vêm de estudos sobre o efeito da nutrição materna e intrauterina. Desnutrição intrauterina e o baixo peso ao nascer aumentam a probabilidade de desenvolver diabetes em gerações subsequentes. Esse fenômeno, conhecido como "hipótese do fenótipo econômico", propõe que a desnutrição durante o desenvolvimento leva a alterações permanentes na homeostase da glicose. A supernutrição materna (como dieta rica em gordura) e a diabetes gestacional também podem afetar adversamente a saúde metabólica da prole. Alterações epigenéticas induzidas por fatores ambientais também podem ocorrer na linhagem germinativa e, portanto, podem ser potencialmente transmitidas para as gerações subsequentes, contribuindo para a herança(epigenética) do risco de diabetes.

Mecanismos Epigenéticos da Homeostase e Falência das Células Beta

• Celulas beta não funcionam direito
  • A incapacidade das células beta de compensar a resistência à insulina é central para a patogênese da diabetes melitus tipo 2, e envolve o comprometimento progressivo da identidade, função e sobrevivência das células beta
• Metilação do DNA reprime a expressão do fator de transcrição Arx, que determina a linhagem de células alfa, nas células beta.
  • Um vasto conjunto de evidências mostra que o padrão específico do estágio de metilação do DNA, modificações de histonas e arquitetura da cromatina é essencial para a especificação da linhagem pancreática e diferenciação endócrina. O padrão de metilação do DNA regula a escolha do destino célula alfa versus célula beta, reprimindo a expressão do fator de transcrição Arx, que determina a linhagem de células alfa, nas células beta.
  • A enzima metiltransferase de DNA (Dnmt1) mantém o estado metilado e reprimido do locus Arx durante a replicação das células beta
• A perda da Dnmt1 nas células beta leva à indução da expressão de Arx devido à desmetilação do promotor, ocasionando a transdiferenciação de células beta em células alfa.
• A metilação do DNA também serve para estabelecer o programa metabólico que permite o desenvolvimento da secreção de insulina estimulada pela glicose (GSIS) em células beta pós-natais, direcionando-as para um fenótipo funcionalmente maduro. A regulação epigenética via microRNAs (miRNAs) e RNAs longos não codificantes (lncRNAs) também está envolvida no desenvolvimento e maturação funcional das ilhotas pancreáticas
• Camundongos deficientes na enzima Dicer, responsável pelo processamento de miRNAs, nas linhagens endócrinas pancreáticas ou nas células beta, apresentam graves deficiências nessas células.
• Os mecanismos epigenéticos também controlam a replicação e expansão das células beta durante o crescimento pós-natal, adaptação e envelhecimento através da regulação de inibidores do ciclo celular.
• A epigenética "desliga" genes que impedem a multiplicação, como o p27Kip1 e p16Ink4a, e "liga" genes que a promovem, como o lncRNA H19.
• O envelhecimento é um fator de risco bem conhecido para DM2, e é provável que as alterações epigenéticas dependentes da idade na homeostase das células beta desempenhem um papel crucial nesse processo

Regulação Epigenética

• A epigenética controla como as células beta do pâncreas se multiplicam, se adaptam e envelhecem. Distúrbios de imprinting, como a Síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) e o Diabetes Mellitus Neonatal Transitório (DMNT), demonstram a importância da epigenética na função das células beta.
• Variantes em genes impressos e metilação do DNA alterada em ilhotas de indivíduos com DM2 sugerem que a desregulação epigenética contribui para a perda da identidade das células beta no diabetes. Estudos de associação do genoma todo à epigenética (EWAS) identificaram alterações específicas no metiloma das ilhotas no diabetes, relacionadas à expressão gênica e função das células beta. Fatores de transcrição chave das ilhotas, como MAFA, PDX1 e RFX6, podem estar envolvidos na desregulação das redes transcricionais das ilhotas no DM2.

Resistência da Insulina